2024年6月12日,我院金建平课题组和浙江大学附属第一医院裘云庆课题组联合在Nature Communications上发表题为“The RNF214-TEAD-YAP signaling axis promotes hepatocellular carcinoma progression via TEAD ubiquitylation”的研究论文。该研究首次证明泛素连接酶RNF214是Hippo信号通路中一个新的重要因子,通过形成RNF214-TEAD-YAP信号轴,上调YAP-TEAD复合体的转录活性,最终促进肝癌的发生发展。
泛素连接酶RNF214促进肝癌发生发展的分子机制
原发性肝癌是全球发病率第六的恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的第三大原因,其5年生存率仅为18%。2020年,全球范围内约90.6万人新诊断为肝癌,而高达83.2万人死于肝癌。肝癌的发病率和死亡率相近,表明肝癌预后极差,患者从现有的治疗手段中获益不佳。而泛素化修饰是真核生物蛋白质翻译后修饰的主要过程之一。泛素化是一个特异性的酶催化过程,其底物蛋白的特异性主要由泛素连接酶所决定。
RNF214是一个RING finger类型的泛素连接酶,但是其生物学功能缺乏研究。金建平课题组和裘云庆课题组首次报道RNF214是肝癌的一个原癌蛋白。该研究发现RNF214在肝癌组织中过表达,并阐明了其在肝癌细胞中的恶性生物学行为。该研究通过APEX2介导的临近标记技术,并结合蛋白质谱分析,进一步发现Hippo信号通路的重要转录因子TEADs家族蛋白是RNF214的主要互作蛋白。生化及遗传学分析表明,RNF214泛素化TEADs羧基端的YAP互作结构域,并通过合成非降解性泛素链促进YAP-TEAD转录复合体的形成,从而正向调控Hippo信号通路下游靶基因的转录。该研究首次表明YAP及TAZ具有结合多聚泛素链的能力,为阐明泛素化修饰调控YAP-TEAD转录复合体的功能提供了关键证据。
这一研究证明了泛素连接酶RNF214在肝癌发生发展中的重要肿瘤学功能,为解析Hippo信号通路在肝癌中的功能研究提供了一个新的视角;该研究表明抑制RNF214泛素连接酶活性可以大大抑制YAP-TEAD转录活性,从而阻止肝癌的发生发展,为研发肝癌治疗药物提供了新的思路。
金建平实验室博士后林梦佳为本文的第一作者(林梦佳原为金建平实验室和裘云庆实验室的联合培养直博生),金建平教授和裘云庆教授为共同通讯作者,参与本研究的还有郑小恽、严嘉宁、黄飞、陈祎霖、丁冉、万津凯、张磊、汪辰靓、潘金昌、曹晓磊、傅恺怡以及浙一临床药学部楼燕主任。该工作得到了华体会网址网页版,登录入口冯新华教授、赵斌教授、姬峻芳教授、沈立教授、复旦大学蓝斐教授、浙江省人民医院病理科何向蕾老师等合作实验室的大力支持,并得到了国家自然科学基金及科技部重大研发项目等的资助。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-49045-y